Wenn der Maßstab wächst, wächst das Risiko

Ein Staubpartikel, unsichtbar für das menschliche Auge, verteilt im Luftvolumen eines großen Konzertsaals: In dieser Größenordnung bewegen sich die maximal zulässigen Konzentrationen, die in bestimmten pharmazeutischen Produktionsbereichen eingehalten werden müssen. Im Labor wirkt vieles noch beherrschbar. Wenige Gramm Substanz, ein Reaktionsgefäß, ein Abzug, vielleicht ein Handschuhkasten. Die Prozesse sind überschaubar, die Wege kurz, Eingriffe kontrollierbar. Doch sobald aus Gramm Kilogramm werden, und aus Kilogramm Tonnen, verändert sich die Gleichung grundlegend. Scale-up, also die Maßstabsvergrößerung eines Produktionsprozesses vom Labor über den Pilot bis in den industriellen Produktionsmaßstab, ist nicht einfach eine Frage größerer Apparate – mit ihr wechselt auch das Risikoprofil.

Denn mit wachsendem Maßstab ändern sich Strömungsverhältnisse, Wärmeübertragung, Mischgüte und Staubentwicklung. Vor allem aber wächst die Zahl der Prozessschritte und damit die Zahl der kritischen Schnittstellen. Was im Labor in einem Aufbau stattfindet, verteilt sich in der Produktion auf eine Kette aus Reagieren, Filtrieren, Waschen, Trocknen, Mahlen, Sieben, Mischen, Dosieren, Tablettieren, Beschichten und Verpacken. Jeder dieser Schritte kann in einem separaten Apparat erfolgen, oft in unterschiedlichen Räumen oder sogar Gebäudebereichen. Und jede Übergabe bedeutet potenziell: eine Öffnung des Systems.

Die gefährlichste Stelle: der Übergang

Die zentrale Erkenntnis aus der Praxis lautet: Nicht der geschlossene Reaktor ist meist das größte Risiko. Auch nicht der Filtertrockner oder die Tablettenpresse. Die Schwachstelle liegt fast immer dazwischen. Jeder Materialtransfer, jedes Umfüllen, jeder Produktwechsel und jeder Reinigungsschritt ist ein potenzielles Kontaminationsereignis. Im Labor lassen sich solche Übergänge oft noch manuell kontrollieren. Im Produktionsmaßstab vervielfachen sich jedoch sowohl die Zahl der Schnittstellen als auch die gehandhabten Stoffmengen.

Was im Labor wie eine kurze, vertretbare offene Handhabung wirkt, summiert sich im Mehrschichtbetrieb über Wochen und Monate zu einer relevanten Exposition. Mit steigender Potenz der Wirkstoffe wird daraus nicht nur ein technisches Problem, sondern eine regulatorische Verpflichtung.

Denn die Anforderungen steigen. Die novellierte deutsche Gefahrstoffverordnung aus dem Dezember 2024 priorisiert für krebserzeugende, mutagene oder reproduktionstoxische Stoffe ausdrücklich geschlossene oder möglichst geschlossene Systeme – nicht nur während des Produktionsbetriebs, sondern ebenso bei Wartung, Reinigung und Umrüstung, sofern dies technisch möglich ist. Damit rückt erstmals der gesamte Anlagenlebenszyklus konsequent in den Fokus.

Hochaktive Wirkstoffe verlassen die Nische

Dass dieses Thema an Bedeutung gewinnt, ist kein Zufall. Mehr als 57 Prozent der zwischen 2011 und 2020 neu zugelassenen Wirkstoffe fallen in Occupational Exposure Band 3 oder höher. Gleichzeitig wächst der globale Markt für hochaktive pharmazeutische Wirkstoffe (HPAPIs) bis 2028 auf voraussichtlich mehr als 41 Milliarden US-Dollar. Für Hersteller bedeutet das: Hochpotente Wirkstoffe sind kein Spezialfall mehr, sondern zunehmend industrieller Standard.

POWTECH TECHNOPHARM: Wo das Problem konkret wird

Wie die Branche darauf reagiert, zeigt sich dort, wo Technologie, Betreibererfahrung und Regulierung aufeinandertreffen – etwa auf der POWTECH TECHNOPHARM. Die Antworten auf das Schnittstellenproblem sind inzwischen hochspezialisiert. Rapid Transfer Ports, also Schnelltransfersysteme, Doppelklappenventile oder geschlossene Liner-Systeme gehören heute zu den zentralen Werkzeugen, wenn offene Übergaben vermieden werden sollen.

Auf der POWTECH TECHNOPHARM zeigen unter anderen Anbieter wie Air-Jet, Andocksysteme, ChargePoint Technology, Engelsmann, Hecht, Lugaia, Rubitec und Zermec Pharma regelmäßig Lösungen, die genau diesen neuralgischen Punkt adressieren. Die Systeme erreichen inzwischen Containment-Leistungen im Nanogramm-Bereich. Gerade im Scale-up ist das relevant, weil Transferpunkte mit jeder zusätzlichen Prozessstufe zu einem zentralen Risikofaktor werden.

Noch anspruchsvoller wird es bei höchsten Expositionsklassen. Hier gilt der Isolator vielfach als Goldstandard. Diese vollständig gekapselten Systeme erlauben Eingriffe über integrierte Handschuhports und schaffen eine physische Trennung zwischen Bedienpersonal und Produkt. Doch auch diese Technologie hat Grenzen. Denn ein Isolator funktioniert nur, solange Bedienung, Montage und Wartung innerhalb der Reichweite seiner Schnittstellen bleiben. Mit wachsendem Durchsatz wird diese bauliche Logik schnell zum Engpass.

Mehrere Aussteller der POWTECH TECHNOPHARM adressieren die Maßstabsgrenzen klassischer Isolatoren mit modularen Systemen: Flexible Layouts ermöglichen die Integration von Robotik für automatisierte aseptische Fill-&-Finish-Prozesse, validierte VHP-Zyklen übernehmen die Dekontamination. Kompaktere, automatisierte Varianten sind speziell auf Sterilitätstests und Kleinchargenverarbeitung ausgelegt und erfüllen die Anforderungen der GMP-Regularien einschließlich 21 CFR Part 11.

Auch vermeintlich kleine Prozessschritte verlangen Speziallösungen. a1-envirosciences demonstrierte mit seiner Sicherheitswägekabine ST1, wie sich selbst Einwaagen unter OEB-5-Bedingungen sicher durchführen lassen. Und HET-Filter zeigte, dass auch die Lufttechnik integraler Bestandteil eines belastbaren Containment-Konzepts bleibt: Hochleistungs-Schwebstofffilter mit sehr hohen Abscheidegraden sind gerade im Produktionsmaßstab unverzichtbar.

Die eleganteste Lösung: weniger Schnittstellen

Die vielleicht überzeugendste Antwort auf das Transferproblem ist jedoch nicht die bessere Schnittstelle – sondern weniger Schnittstellen. Continuous Manufacturing, also die kontinuierliche statt chargenweise Produktion, verfolgt genau diesen Ansatz. Statt vieler diskreter Prozessschritte mit zahlreichen Übergaben bleibt das Produkt idealerweise vom Rohstoff bis zur fertigen Darreichungsform in einem geschlossenen Materialfluss. Weniger Übergänge bedeuten weniger Öffnungen. Weniger Öffnungen bedeuten weniger Expositionspotenzial.

Regulatorisch erhält dieser Ansatz Rückenwind durch die ICH-Q13-Leitlinie zur kontinuierlichen pharmazeutischen Herstellung sowie das Emerging Technology Program der US-Arzneimittelbehörde FDA. Allerdings gilt auch hier: Ein geschlossener Prozess ist nur so sicher wie seine Wartung. Automatisierte Reinigungssysteme für Rohrleitungen, Filterkammern oder Ventile werden deshalb zunehmend zum Muss.